Eduardo Muñoz Blanco. Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, Universidad de Córdoba
Ponencia en el 12º Congreso de Fitoterapia de SEFIT. Murcia, 9-12 de noviembre de 2023
En los países donde el cannabis medicinal es legal, la planta se puede consumir de diversas formas, desde fumar y vaporizar hasta el consumo de productos horneados conteniendo cannabis. Todas estas formas de administración comparten un paso de calentamiento que induce la descarboxilación de los cannabinoides ácidos a su forma neutra. Así, el compuesto psicotrópico Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) se produce por calentamiento de su precursor ácido Δ9-tetrahidrocannabinólico (Δ9-THCA), el cual no es psicotrópico. A diferencia del Δ9-THC la actividad biológica del Δ9-THCA, ha sido muy poco estudiada. Nuestro grupo ha demostrado que el Δ9-THCA es un potente agonista de receptores activados por proliferadores de peroxisoma gamma y además actúa como agonista ortostérico y alostérico positivo (PAM) del receptor cannabinoide tipo I (CB1R). Los ligandos ortostéricos de CB1R, incluido el Δ9-THC muestran algunos beneficios biomédicos; sin embargo, los efectos secundarios limitan en gran medida su implementación clínica. Así, los moduladores alostéricos sin actividad psicoactiva como el Δ9-THCA han surgido como una forma alternativa y más segura de modular CB1R.
Dado que los productos naturales tienen el potencial de modular los receptores cannabinoides, hemos estudiado una gran colección de extractos de diferentes plantas sobre CB1R y otras dianas moleculares. Varios extractos de plantas mostraron una alta actividad selectiva como moduladores alostéricos positivos (PAM) para CB1R sin presentar una actividad ortostérica significativa sobre CB1R.
La interacción con dicho receptor de los compuestos mayoritarios se analizó mediante estudios in silico y se identificaron compuestos aromáticos conocidos por su actividad analgésica como los que tenían mayor actividad CB1R PAM.
En base a estos resultados desarrollamos el VCE-009.1 que es una formulación que contiene tres extractos de plantas, para estudios preclínicos adicionales in vitro e in vivo, y por vía oral y tópica. Además de la actividad CB1R PAM in vitro, el VCE-009.1 mostró actividades antioxidantes al reducir las especies reactivas de oxígeno, activar la vía Nrf2 e inducir la expresión de HMOX-1, y actividades antiinflamatorias y analgésicas al activar CB2R e inhibir los receptores TRPV-1. En modelos animales el VCE-009.1 oral ha demostrado ser eficaz induciendo analgesia y sedación.
El desarrollo de moduladores alostéricos CB1R se ha convertido en un área de inmensa importancia dentro del campo de los cannabinoides con potencial para el tratamiento de diferentes tipos de dolor e inflamación donde otras vías, como los agonistas y antagonistas, no han tenido éxito o han producido efectos secundarios críticos.
